Trwają poszukiwania skuteczniej i bezpieczniej doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Preparat zawierający walerian estradiolu i dienogest jest innowacyjnym preparatem łączącym źródło naturalnego estradiolu z progestagenem, który nie oddziałuje na receptory glikokortykosteroidowe i mineralokortykosteroidowe. Dienogest nie wykazuje również właściwości antyestrogenowych. Wyjątkowość tego połączenia opiera się na tym, że unikalne stabilizujące działanie dienogestu na błonę śluzową macicy przeciwdziała jednemu z częstszych działań niepożądanych walerianiu estradiolu w postaci krwawień między miesiączkowych. Preparat zawierający dienogest i walerian estradiolu należy do grupy preparatów czterofazowych. Cechuje go wysoka skuteczność. Nieskorygowany wskaźnik Pearla dla kobiet w wieku 18-35 lat wahał się w badaniach od 0,94 do 1,27.
Wstęp – wprowadzenie do antykoncepcji doustnej
Powszechność stosowania doustnych tabletek antykoncepcyjnych (OC, ang. oral contraceptives) motywuje badaczy do poszukiwania takich substancji, które w pełni zapobiegałyby niechcianej ciąży, a jednocześnie posiadały bezpieczny i akceptowalny profil działań niepożądanych, a wręcz przynosiły korzyści zdrowotne przyjmującym je pacjentkom[1]. W USA OC przyjmuje około 11 mln pacjentek, co stanowi około 28 proc. wszystkich aktywnych seksualnie kobiet[2]. Obecnie ogólnie dzielimy dostępne formy antykoncepcji hormonalnej na:
- Złożone doustne hormonalne środki antykoncepcyjne (COC, ang. combined oral contraceptives) – zawierające zarówno estrogen jak i progestagen
- Jednoskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne – zawierające jedynie progestagen
COC występują w wielu preparatach, które możemy podzielić ze względu na skład hormonalny na jednofazowe, dwufazowe, trójfazowe i czterofazowe. Preparat zawierający walerian estradiolu i dienogest należy do tej ostatniej grupy. Jest to środek unikatowy i innowacyjny w swoim działaniu zarówno za względu na hormony wchodzące w jego skład, jak i ze względu na ich dawkowanie w poszczególnych fazach cyklu.
Ogólnie za podstawowy mechanizm działania COC uważa się ich działanie hamujące proces owulacji poprzez obniżenie częstości pulsów GnRH, obniżenie poziomów LH i FSH oraz brak gwałtownego skoku LH wywołującego owulację[3]. Należy pamiętać, że to progestagen jest odpowiedzialny za większość efektu antykoncepcyjnego poprzez zahamowanie owulacji. Składowa estrogenowa hamuje wybór dominującego pęcherzyka uniemożliwiając tym samym jego dojrzewanie[1]. Składowa progestagenowa dodatkowo stabilizuje endometrium, sprawiając, że nie dochodzi do zagnieżdżenia się zarodka oraz zagęszcza śluz szyjkowy sprawiając, że staje się on mniej przepuszczalny dla plemników.
Walerian estradiolu – źródło naturalnego estrogenu
Obecnie większość COC zawiera etynyloestradiol jako składową estrogenową. Jednak stosowanie etynyloestradiolu, w charakterze dawkozależnym, powoduje szereg działań niepożądanych związanych z indukcją produkcji białek przez wątrobę takich jak czynniki krzepnięcia, angiotensynogen, globuliny wiążące hormony płciowe i lipoproteiny. To z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz niekorzystnie wpływa na profil lipidowy[4]. Wyjątkowość walerianu estadiolu (E2V) polega na tym, że bezpośrednio po absorbcji przez śluzówkę jelita lub w efekcie pierwszego przejścia rozpada się do naturalnego estradiolu i kwasu walerianowego. Przyjmuje się, że około 3 proc. doustnie przyjętego E2V rozpada się już w przewodzie pokarmowym[5]. Wcześniejsze próby uzyskania źródła naturalnego estradiolu zakończyły się porażką z powodu złej absorbcji lub nasilonych krwawień między miesiączkowych i miesiączkowych[2]. We krwi estradiol w większości jest wiązany przez białka, jedynie 2 proc. hormonu pozostaje w formie wolnej. Do receptorów estrogenowych dociera z formie naturalnego 17β-estradiolu. 17β-estradiol mimo dobrego profilu metabolicznych działań niepożądanych nie zapewnia skutecznej kontroli cyklu – w badaniach klinicznych pacjentki często rezygnowały z terapii z powodu krwawień międzymiesiączkowych[2].
Dienogest – wyjątkowy progestagen
Dienogest (DNG) zaliczany jest do progestagenów czwartej generacji. Generacja ta wiąże się wybiórczo z receptorami dla progesteronu nie wykazując aktywności w stosunku do innych receptorów steroidowych, co oznacza, że jest pozbawiony działań typowych dla glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nie wykazuje również właściwości antyestrogenowych[6]. Cechuje go dobra absorbcja z przewodu pokarmowego. We krwi w 90 proc. pozostaje związany z albuminami, nie wiążąc się z białkami wiążącymi hormony płciowe. Wywiera słabszy efekt wątrobowy niż inne pochodne C-19nortestosteronu. Wykazuje szczególnie silne działanie stabilizujące błonę śluzową trzonu macicy, co doskonale kompensuje łatwość występowania krwawień przy terapii z wykorzystaniem E2V. Ta właściwość przyczyniła się do jego skuteczności w leczeniu endometriozy. DNG nie wywołuje również niekorzystnych zmian w profilu metabolicznym i nie zwiększa ryzyka sercowo naczyniowego. Wykazuje również działanie antyandrogenowe w przeciwieństwie do innych pochodnych C-19 progestagenowych[6]. Siła działania antyandrogenowego jest oceniana na 33 proc. siły octanu cyproteronu, najsilniejszego znanego antyandrogenu.
Wyjątkowa kontrola cyklu – czterofazowość i nie tylko
W pigułce czterofazowej dawki progestagenu rosną a estrogenu maleją w kolejnych dniach cyklu. Filozofia stojąca za taką konstrukcją procesu podawania hormonów opiera się na założeniu, że przewaga estrogenów w początkowej fazie cyklu zapewni proliferację błony śluzowej macicy i przygotuje endometrium na dalsze działanie progestagenów, w tym wypadku DNG. Z kolei wzrastające dawki DNG mają za zadanie stabilizacje zrębu błony śluzowej macicy, szczególnie pod koniec cyklu, co ma zapobiegać plamieniu i nieregularnym obfitym krwawieniom[2]. Kolejną innowacją w konstrukcji tabletek zawierających E2V i DNG jest to, że 26 z pośród 28 tabletek zawierają składnik hormonalny, a tylko dwie to placebo. Ograniczenie tabletek placebo do dwóch ma na celu ograniczenie procesu rekrutacji pęcherzyków. Opakowanie zawiera 2 tabletki z 3 mg E2V, 5 z 2 mg E2V z 2 mg DNG, 17 z 2 mg E2V z 3 mg DNG, 2 z 1 mg E2V i 2 placebo.
Skuteczność
Istnieją dwa badania, które oceniały skuteczność hamowania owulacji przez COC zawierające E2V i DNG. Jedno z nich sprawdzało skuteczność hamowania czynności jajnika. W ocenie jego funkcji wykorzystano pomiar pęcherzyków jajnikowych przy pomocy przezpochwowego badania ultrasonograficznego, osoczowe stężenia estradiolu i wynik w skali Hooglanda. Na jego podstawie ustalono najniższe skuteczne dawki składowych hormonalnych. Kolejne badanie oceniało skuteczność w zapobieganiu niechcianej ciąży. Wzięło w nim udział 1377 kobiet w wieku od 18 do 50 roku życia, które były obserwowane przez 20 cykli menstruacyjnych. W tej grupie pojawiło się trzynaście ciąż, z czego sześć uznano za wynik nieskuteczności metody. Na tej podstawie wyliczono wskaźnik Pearla, który wyniósł odpowiednio 0,73 i 0,34. Dla kobiet w wieku 18-35 wyniósł on 0,94 i 0,4 (12 ciąż, z czego 5 z powodu nieskuteczności metody)[2,7]. Kolejne dowody na skuteczność tego połączenie przedstawiono na 57 corocznym spotkaniu klinicznym The American College of Obstetricians and Gynecologists w maju 2009 roku. Zaprezentowano wyniki metaanalizy do której włączono 2266 kobiet z 3 badań. Wśród kobiet w wieku 18-35 (n=1687), które przyjmowały preparat walerianu estradiolu i dienogestu wystąpiło 16 ciąż na 1267 kobieto-lata, co daje wskaźnik Pearla na poziomie 1,27. Gdy wzięto pod uwagę tylko ciąże, które wystąpiły z powodu nieskuteczności metody wskaźnik Pearla zmalał do 0,72. Dla kobiet w wieku 18-50 lat wskaźnik Pearla wyniosł odpowiednio 0,99 i 0,59.
Średnia długość krwawienia wyniosła 4,3 dnia (1-13), a u 20,9 proc. kobiet krwawienie nie występowało. Większość kobiet opisywała obfitość krwawienia jako plamienie lub lekkie krwawienie. Średnio u 16,8 proc. kobiet wystąpiły plamienia lub lekkie krwawienia międzymiesiączkowe w czasie 2-13 cykli[5].
Punkt końcowy oceniający skuteczność | Wszystkie pacjentki (n=1377) | Pacjentki w wieku 18-35 (n=998) |
Liczba ciąż | 13 | 12 |
Liczba ciąż związana z nieskutecznością metody | 6 | 5 |
Nieskorygowany wskaźnik Pearla/95 percentyl przedziału ufność | 0,73/1,24 | 0,94/1,65 |
Skorygowany wskaźnik Pearla/ 95 percentyl przedziału ufności | 0,34/0,73 | 0,40/0,92 |
Skumulowane ryzyko zajścia w ciąże w ciągu 20 cykli miesiączkowych | 0,0109 (0,0063-0,0188) | 0,0142 (0,0080-0,0251) |
Tabela 1. Wyniki badań III fazy dotyczących skuteczność COC z walerianem estradiolu i dienogestem przeprowadzonych przez Palaciosa i współpracowników[7].
Profil działań niepożądanych
COC zawierająca walerian estradiolu i dienogest jest generalnie dobrze tolerowana. W badaniu Palaciosa i wsp. 79,5 proc. kobiet było zadowolonych, albo bardzo zadowolonych z preparatu[7]. U 19,8 proc. wystąpiły działania niepożądane, które można przypisać leczeniu. W czasie 20 cykli 10,2 proc. odstąpiło od terapii z uwagi na działanie niepożądane. W innym badaniu porównującym E2V/DNG i EE/ lewonorgestrel działania niepożądane wystąpiły odpowiednio u 27,1 proc. i 25,6 proc., ale jedynie 10 proc. i 8,5 proc. przypisano przyjmowaniu COC. 3,3 proc. zrezygnowało z leczenia z powodu działań niepożądanych niezależnie od przyjmowanej substancji. Poziom satysfakcji kobiet z leczenia był bardzo podobny – 79,4 proc. dla E2V/DNG i 79,9 proc. dla EE/LNG[8]. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były:
- Zapalenie gardła (17,9 proc.)
- Bóle głowy (9,4 proc.),
- Biegunka (6,6 proc.)
- Kandydoza pochwy (5,4 proc.);[5]
W innym badaniu częstą dolegliwością była bolesność piersi[8]. W tym badaniu jedynie u 4 kobiet z grupy E2V/DNG wystąpiły poważne działania niepożądane z czego dwa można było przypisać terapii – pęknięcie torbieli jajnika i zaburzenia układu współczulnego. Z metaanalizy przedstawionej na 57 corocznym spotkaniu klinicznym The American College of Obstetricians and Gynecologists wynikało, że najczęstszą dolegliwością pacjentek była bolesność piersi (4,9 proc.), krwawienia z macicy (4,9 proc.) i bóle głowy (3,1 proc.), rzadziej występowały trądzik, wzrost masy ciała, brak miesiączki, zaburzenia miesiączkowania i bole brzucha (Hoy). W badaniu Palaciosa i wsp. Dwie z pośród badanych zmarły z powodów niezwiązanych z terapią (wypadek i tętniak wewnątrzczaszkowy).
Dodatkowe korzyści
Połączenie E2V/DNG skutecznie leczy obfite krwawienia miesiączkowe, powodując zmniejszenie objętości traconej krwi, co poprawia parametry morfologiczne tych kobiet[2]. Średnio przyjmowanie E2V/DNG wiązało się z 88 proc. redukcja średniej objętości krwawień miesiączkowych (redukcja z 142 ml do 17 ml) po 6 miesiacach terapii w porównaniu z 24 proc. redukcją u pacjentek przyjmujących placebo (redukcja z 154 ml do 117 ml). Połączenie to ma minimalny wpływ na stężenia protrombiny i D-dimeru, a jego wpływ na lipidogram i metabolizm węglowodanów jest bardziej pozytywny[9].
Wskazówki praktyczne
Przyjmowanie COC należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu. Skuteczność tabletek nie ulega zmniejszeniu jeśli opóźnienie w przyjęciu kolejnej tabletki wyniesie mniej niż 12 godzin. Wymioty i biegunka mogą zmniejszyć skuteczność COC. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa tego połączenia u kobiet z BMI > 30.
Podsumowanie
Wyjątkowość nowego połączenia walerianu estradiolu i dienogestu wynika zarówno z działania poszczególnych składowych jak również z unikalnej kompozycji samych tabletek. Nowa filozofia dawkowania hormonów znajdujących się z COC nakierowana jest na stabilizację zrębu błony śluzowej macicy, minimalizacji możliwości rekrutacji pęcherzyków do procesu dojrzewania oraz ograniczenia do minimum działań niepożądanych.
- Borgelt LM, Martell CW. Estradiol Valerate/Dienogest: A Novel Combined Oral Contraceptive. Clinical Therapeutics 2012;34(1): 37-55
- Kiley JW. Estradiol valerate and dienogest: a new approach to oral contraception. International Journal of Women’s Health 2011;3:281–286
- Loose DS., Stancel GM. Estrogeny i progestageny. rozdz. 57 str. 1653-1687 w „Farmakologia Goodmana i Gilmana” red. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker; wydanie pierwsze, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007
- Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecological Endocrinology, 2012;28(5): 400–408
- Hoy SM, Scott LJ. Estradiol Valerate/Dienogest In Oral Contraception. Drugs 2009;69(12): 1635-1646
- Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of dienogest. Maturitas 71 (2012) 337–344
- Palacios S, Wildt L, Parke S, Machlitt A, Romerd T, Bitzer J. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): A Phase III trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010;149:57–62
- Ahrendt HJ, Makalová D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436–444
- Fruzzetti F, Bitzer J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives. Contraception 2010;81:8–15
More from Publikacje
Glikemia matki a funkcje poznawcze dziecka po latach
W "Diabetes Care" opublikowano wyniki prospektywnego badania EPICOM oceniającego długoterminowe skutki hiperglikemii wewnątrzmacicznej u płodu i jej wpływ na funkcje …
Przemoc wobec ciężarnej a powikłania okołoporodowe
Przemoc rodzinna jest szczególnie niebezpieczna wobec kobiety ciężarnej. Wcześniejsze metaanalizy sugerowały, że istnieje związek miedzy przemocą w rodzinie a powikłaniami …
Czy dzieci urodzone po terminie porodu są zdrowsze od tych urodzonych o czasie?
Ciąża po terminie porodu (hbd 41.+0 tc.) i ciąża przenoszona (hbd 42.+0 tc.) są związane z większym ryzykiem powikłań okołoporodowych. …