Dienogest i walerian estradiolu – nowe cele antykoncepcji doustnej

Trwają poszukiwania skuteczniej i bezpieczniej doustnej tabletki antykoncepcyjnej. Preparat zawierający walerian estradiolu i dienogest jest innowacyjnym preparatem łączącym źródło naturalnego estradiolu z progestagenem, który nie oddziałuje na receptory glikokortykosteroidowe i mineralokortykosteroidowe. Dienogest nie wykazuje również właściwości antyestrogenowych. Wyjątkowość tego połączenia opiera się na tym, że unikalne stabilizujące działanie dienogestu na błonę śluzową macicy przeciwdziała jednemu z częstszych działań niepożądanych walerianiu estradiolu w postaci krwawień między miesiączkowych. Preparat zawierający dienogest i walerian estradiolu należy do grupy preparatów czterofazowych. Cechuje go wysoka skuteczność. Nieskorygowany wskaźnik Pearla dla kobiet w wieku 18-35 lat wahał się w badaniach od 0,94 do 1,27.

Wstęp – wprowadzenie do antykoncepcji doustnej

Powszechność stosowania doustnych tabletek antykoncepcyjnych (OC, ang. oral contraceptives) motywuje badaczy do poszukiwania takich substancji, które w pełni zapobiegałyby niechcianej ciąży, a jednocześnie posiadały bezpieczny i akceptowalny profil działań niepożądanych, a wręcz przynosiły korzyści zdrowotne przyjmującym je pacjentkom[1]. W USA OC przyjmuje około 11 mln pacjentek, co stanowi około 28 proc. wszystkich aktywnych seksualnie kobiet[2]. Obecnie ogólnie dzielimy dostępne formy antykoncepcji hormonalnej na:

• Złożone doustne hormonalne środki antykoncepcyjne (COC, ang. combined oral contraceptives) – zawierające zarówno estrogen jak i progestagen
• Jednoskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne – zawierające jedynie progestagen

COC występują w wielu preparatach, które możemy podzielić ze względu na skład hormonalny na jednofazowe, dwufazowe, trójfazowe i czterofazowe. Preparat zawierający walerian estradiolu i dienogest należy do tej ostatniej grupy. Jest to środek unikatowy i innowacyjny w swoim działaniu zarówno za względu na hormony wchodzące w jego skład, jak i ze względu na ich dawkowanie w poszczególnych fazach cyklu.

Ogólnie za podstawowy mechanizm działania COC uważa się ich działanie hamujące proces owulacji poprzez obniżenie częstości pulsów GnRH, obniżenie poziomów LH i FSH oraz brak gwałtownego skoku LH wywołującego owulację[3]. Należy pamiętać, że to progestagen jest odpowiedzialny za większość efektu antykoncepcyjnego poprzez zahamowanie owulacji. Składowa estrogenowa hamuje wybór dominującego pęcherzyka uniemożliwiając tym samym jego dojrzewanie[1]. Składowa progestagenowa dodatkowo stabilizuje endometrium, sprawiając, że nie dochodzi do zagnieżdżenia się zarodka oraz zagęszcza śluz szyjkowy sprawiając, że staje się on mniej przepuszczalny dla plemników.

Walerian estradiolu – źródło naturalnego estrogenu

Obecnie większość COC zawiera etynyloestradiol jako składową estrogenową. Jednak stosowanie etynyloestradiolu, w charakterze dawkozależnym, powoduje szereg działań niepożądanych związanych z indukcją produkcji białek przez wątrobę takich jak czynniki krzepnięcia, angiotensynogen, globuliny wiążące hormony płciowe i lipoproteiny. To z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej oraz niekorzystnie wpływa na profil lipidowy[4]. Wyjątkowość walerianu estadiolu (E2V) polega na tym, że bezpośrednio po absorbcji przez śluzówkę jelita lub w efekcie pierwszego przejścia rozpada się do naturalnego estradiolu i kwasu walerianowego. Przyjmuje się, że około 3 proc. doustnie przyjętego E2V rozpada się już w przewodzie pokarmowym[5]. Wcześniejsze próby uzyskania źródła naturalnego estradiolu zakończyły się porażką z powodu złej absorbcji lub nasilonych krwawień między miesiączkowych i miesiączkowych[2]. We krwi estradiol w większości jest wiązany przez białka, jedynie 2 proc. hormonu pozostaje w formie wolnej. Do receptorów estrogenowych dociera z formie naturalnego 17β-estradiolu. 17β-estradiol mimo dobrego profilu metabolicznych działań niepożądanych nie zapewnia skutecznej kontroli cyklu – w badaniach klinicznych pacjentki często rezygnowały z terapii z powodu krwawień międzymiesiączkowych[2].

Dienogest – wyjątkowy progestagen

Dienogest (DNG) zaliczany jest do progestagenów czwartej generacji. Generacja ta wiąże się wybiórczo z receptorami dla progesteronu nie wykazując aktywności w stosunku do innych receptorów steroidowych, co oznacza, że jest pozbawiony działań typowych dla glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów. Nie wykazuje również właściwości antyestrogenowych[6]. Cechuje go dobra absorbcja z przewodu pokarmowego. We krwi w 90 proc. pozostaje związany z albuminami, nie wiążąc się z białkami wiążącymi hormony płciowe. Wywiera słabszy efekt wątrobowy niż inne pochodne C-19nortestosteronu. Wykazuje szczególnie silne działanie stabilizujące błonę śluzową trzonu macicy, co doskonale kompensuje łatwość  występowania krwawień przy terapii z wykorzystaniem E2V. Ta właściwość przyczyniła się do jego skuteczności w leczeniu endometriozy.  DNG nie wywołuje również niekorzystnych zmian w profilu metabolicznym i nie zwiększa ryzyka sercowo naczyniowego. Wykazuje również działanie antyandrogenowe w przeciwieństwie do innych pochodnych C-19 progestagenowych[6]. Siła działania antyandrogenowego jest oceniana na 33 proc. siły octanu cyproteronu, najsilniejszego znanego antyandrogenu.

Wyjątkowa kontrola cyklu – czterofazowość i nie tylko

W pigułce czterofazowej dawki progestagenu rosną a estrogenu maleją w kolejnych dniach cyklu. Filozofia stojąca za taką konstrukcją procesu podawania hormonów opiera się na założeniu, że przewaga estrogenów w początkowej fazie cyklu zapewni proliferację błony śluzowej macicy i przygotuje endometrium na dalsze działanie progestagenów, w tym wypadku DNG. Z kolei wzrastające dawki DNG mają za zadanie stabilizacje zrębu błony śluzowej macicy, szczególnie pod koniec cyklu, co ma zapobiegać plamieniu i nieregularnym obfitym krwawieniom[2]. Kolejną innowacją w konstrukcji tabletek zawierających E2V i DNG jest to, że 26 z pośród 28 tabletek zawierają składnik hormonalny, a tylko dwie to placebo. Ograniczenie tabletek placebo do dwóch ma na celu ograniczenie procesu rekrutacji pęcherzyków. Opakowanie zawiera 2 tabletki z 3 mg E2V, 5 z 2 mg E2V z 2 mg DNG, 17 z 2 mg E2V z 3 mg DNG, 2 z 1 mg E2V i 2 placebo.

Skuteczność

Istnieją dwa badania, które oceniały skuteczność hamowania owulacji przez COC zawierające E2V i DNG. Jedno z nich sprawdzało skuteczność hamowania czynności jajnika. W ocenie jego funkcji wykorzystano pomiar pęcherzyków jajnikowych przy pomocy przezpochwowego badania ultrasonograficznego, osoczowe stężenia estradiolu i wynik w skali Hooglanda. Na jego podstawie ustalono najniższe skuteczne dawki składowych hormonalnych. Kolejne badanie oceniało skuteczność w zapobieganiu niechcianej ciąży. Wzięło w nim udział 1377 kobiet w wieku od 18 do 50 roku życia, które były obserwowane przez 20 cykli menstruacyjnych. W tej grupie pojawiło się trzynaście ciąż, z czego sześć uznano za wynik nieskuteczności metody. Na tej podstawie wyliczono wskaźnik Pearla, który wyniósł odpowiednio 0,73 i 0,34. Dla kobiet w wieku 18-35 wyniósł on 0,94 i 0,4 (12 ciąż, z czego 5 z powodu nieskuteczności metody)[2,7]. Kolejne dowody na skuteczność tego połączenie przedstawiono na 57 corocznym spotkaniu klinicznym The American College of Obstetricians and Gynecologists w maju 2009 roku. Zaprezentowano wyniki metaanalizy do której włączono 2266 kobiet z 3 badań. Wśród kobiet w wieku 18-35 (n=1687), które przyjmowały preparat walerianu estradiolu i dienogestu wystąpiło 16 ciąż na 1267 kobieto-lata, co daje wskaźnik Pearla na poziomie 1,27. Gdy wzięto pod uwagę tylko ciąże, które wystąpiły z powodu nieskuteczności metody wskaźnik Pearla zmalał do 0,72. Dla kobiet w wieku 18-50 lat wskaźnik Pearla wyniosł odpowiednio 0,99 i 0,59.

Średnia długość krwawienia wyniosła 4,3 dnia (1-13), a u 20,9 proc. kobiet krwawienie nie występowało. Większość kobiet opisywała obfitość krwawienia jako plamienie lub lekkie krwawienie. Średnio u 16,8 proc. kobiet wystąpiły plamienia lub lekkie krwawienia międzymiesiączkowe w czasie 2-13 cykli[5].

Tabela 1. Wyniki badań III fazy dotyczących skuteczność COC z walerianem estradiolu i dienogestem przeprowadzonych przez Palaciosa i współpracowników[7].

Profil działań niepożądanych

COC zawierająca walerian estradiolu i dienogest jest generalnie dobrze tolerowana. W badaniu Palaciosa i wsp. 79,5 proc. kobiet było zadowolonych, albo bardzo zadowolonych z preparatu[7]. U 19,8 proc. wystąpiły działania niepożądane, które można przypisać leczeniu. W czasie 20 cykli 10,2 proc. odstąpiło od terapii z uwagi na działanie niepożądane. W innym badaniu porównującym E2V/DNG i EE/ lewonorgestrel działania niepożądane wystąpiły odpowiednio u 27,1 proc. i 25,6 proc., ale jedynie 10 proc. i 8,5 proc. przypisano przyjmowaniu COC. 3,3 proc. zrezygnowało z leczenia z powodu działań niepożądanych niezależnie od przyjmowanej substancji. Poziom satysfakcji kobiet z leczenia był bardzo podobny – 79,4 proc. dla E2V/DNG i 79,9 proc. dla EE/LNG[8]. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były:

• Zapalenie gardła (17,9 proc.)
• Bóle głowy (9,4 proc.),
• Biegunka (6,6 proc.)
•  Kandydoza pochwy (5,4 proc.);[5]

W innym badaniu częstą dolegliwością była bolesność piersi[8]. W tym badaniu jedynie u 4 kobiet z grupy E2V/DNG wystąpiły poważne działania niepożądane z czego dwa można było przypisać terapii – pęknięcie torbieli jajnika i zaburzenia układu współczulnego. Z metaanalizy przedstawionej na 57 corocznym spotkaniu klinicznym The American College of Obstetricians and Gynecologists wynikało, że najczęstszą dolegliwością pacjentek była bolesność piersi (4,9 proc.), krwawienia z macicy (4,9 proc.) i bóle głowy (3,1 proc.), rzadziej występowały trądzik, wzrost masy ciała, brak miesiączki, zaburzenia miesiączkowania i bole brzucha (Hoy). W badaniu Palaciosa i wsp. Dwie z pośród badanych zmarły z powodów niezwiązanych z terapią (wypadek i tętniak wewnątrzczaszkowy). 

Dodatkowe korzyści

Połączenie E2V/DNG skutecznie leczy obfite krwawienia miesiączkowe, powodując zmniejszenie objętości traconej krwi, co poprawia parametry morfologiczne tych kobiet[2]. Średnio przyjmowanie E2V/DNG wiązało się z 88 proc. redukcja średniej objętości krwawień miesiączkowych (redukcja z 142 ml do 17 ml) po 6 miesiacach terapii w porównaniu z 24 proc. redukcją u pacjentek przyjmujących placebo (redukcja z 154 ml do 117 ml). Połączenie to ma minimalny wpływ na stężenia protrombiny i D-dimeru, a jego wpływ na lipidogram i metabolizm węglowodanów jest bardziej pozytywny[9].

Wskazówki praktyczne

Przyjmowanie COC należy rozpocząć w pierwszym dniu cyklu. Skuteczność tabletek nie ulega zmniejszeniu jeśli opóźnienie w przyjęciu kolejnej tabletki wyniesie mniej niż 12 godzin. Wymioty i biegunka mogą zmniejszyć skuteczność COC. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa tego połączenia u kobiet z BMI > 30.

Podsumowanie

Wyjątkowość nowego połączenia walerianu estradiolu i dienogestu wynika zarówno z działania poszczególnych składowych jak również z unikalnej kompozycji samych tabletek. Nowa filozofia dawkowania hormonów znajdujących się z COC nakierowana jest na stabilizację zrębu błony śluzowej macicy, minimalizacji możliwości rekrutacji pęcherzyków do procesu dojrzewania oraz ograniczenia do minimum działań niepożądanych.

1. Borgelt LM, Martell CW. Estradiol Valerate/Dienogest: A Novel Combined Oral Contraceptive. Clinical Therapeutics 2012;34(1): 37-55
2. Kiley JW. Estradiol valerate and dienogest: a new approach to oral contraception. International Journal of Women’s Health 2011;3:281–286
3. Loose DS., Stancel GM. Estrogeny i progestageny. rozdz. 57 str. 1653-1687 w „Farmakologia Goodmana i Gilmana” red. Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker; wydanie pierwsze, Wydawnictwo Czelej, Lublin 2007
4. Fruzzetti F, Trémollieres F, Bitzer J. An overview of the development of combined oral contraceptives containing estradiol: focus on estradiol valerate/dienogest. Gynecological Endocrinology, 2012;28(5): 400–408
5. Hoy SM, Scott LJ. Estradiol Valerate/Dienogest In Oral Contraception. Drugs 2009;69(12): 1635-1646
6. Ruan X, Seeger H, Mueck AO. The pharmacology of dienogest. Maturitas 71 (2012) 337–344
7. Palacios S, Wildt L, Parke S, Machlitt A, Romerd T, Bitzer J. Efficacy and safety of a novel oral contraceptive based on oestradiol (oestradiol valerate/dienogest): A Phase III trial. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010;149:57–62
8. Ahrendt HJ, Makalová D, Parke S, Mellinger U, Mansour D. Bleeding pattern and cycle control with an estradiol-based oral contraceptive: a seven-cycle, randomized comparative trial of estradiol valerate/dienogest and ethinyl estradiol/levonorgestrel. Contraception 2009;80:436–444
9. Fruzzetti F, Bitzer J. Review of clinical experience with estradiol in combined oral contraceptives. Contraception 2010;81:8–15

More from Publikacje

Glikemia matki a funkcje poznawcze dziecka po latach

Posted On 14 lipca 2016 0

W "Diabetes Care" opublikowano wyniki prospektywnego badania EPICOM oceniającego długoterminowe skutki hiperglikemii wewnątrzmacicznej u płodu i jej wpływ na funkcje …

3.9K

Przemoc wobec ciężarnej a powikłania okołoporodowe

Posted On 8 lipca 2016 admin 0

Przemoc rodzinna jest szczególnie niebezpieczna wobec kobiety ciężarnej. Wcześniejsze metaanalizy sugerowały, że istnieje związek miedzy przemocą w rodzinie a powikłaniami …

5.1K

Czy dzieci urodzone po terminie porodu są zdrowsze od tych urodzonych o czasie?

Posted On 4 lipca 2016 admin 0

Ciąża po terminie porodu (hbd 41.+0 tc.) i ciąża przenoszona (hbd 42.+0 tc.) są związane z większym ryzykiem powikłań okołoporodowych. …

Editor Picks