Przyjęło się mówić, że metaanaliza oraz przegląd systematyczny to królowa i król wszystkich dowodów naukowych. Rzeczywiście – pozwoliły wyjaśnić wiele wątpliwych pytań klinicznych oraz niejednokrotnie zrewolucjonizować leczenie wybranych jednostek chorobowych. Czy metaanaliza to badanie idealne? Czy każda metaanaliza jest wiarygodna? Czym różni się od przeglądu systematycznego? Czy przeciętny lekarz-naukowiec jest w stanie samodzielnie taką metaanalizę przeprowadzić?
Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK
Czytając metaanalizy i inne wartościowe prace naukowe natykamy się na zaawansowane pojęcia, których znajomość bardzo ułatwia interpretację takich prac. Warto prześledzić więc poniższe przykłady by nieco zaznajomić się z tematem (chociaż i tak wszystko najlepiej przećwiczyć samodzielnie).
Czym jest metaanaliza?
Jak sama nazwa wskazuje, metaanaliza to rodzaj badania analitycznego, który jest syntezą kilku innych badań dotyczących tego samego tematu. Do opracowania wyników wymagane jest zastosowanie specjalnych technik statystycznych. No dobrze, ale po co się ją wykonuje? Odpowiedź jest bardzo logiczna – pojedyncze badania często cechuje niewielka próba, co sprawia, że istotność statystyczna uzyskanych wyników jest stawiana pod znakiem zapytania. Celem metaanalizy jest połączenie wyników z kilku badań, co tworzy bardziej perspektywiczne ujęcie danego problemu badawczego. Dodatkowo pozwala ona na ustalenie ostatecznej odpowiedzi tam, gdzie istniejące wyniki badań są ze sobą sprzeczne. Zatrzymując się na chwilę w tym miejscu, gołym okiem widoczne są także wady metaanalizy – by wyniki były wiarygodne, włączane do niej badania powinny być jak najbardziej jednorodne (np. dotyczyć takiej samej populacji, wykorzystywać takie same metody badawcze). Niewystarczająca jednorodność niesie za sobą ryzyko wystąpienia odchyleń i uzyskania fałszywych wyników.
Czym zatem jest przegląd systematyczny?
Tak naprawdę, to metaanaliza jest RODZAJEM przeglądu systematycznego, a nie niezależną formą badania analitycznego. Wyróżnia się przeglądy systematyczne:
- opisowe – bez analizy statystycznej wyników,
- ilościowe – z analizą statystyczną wyników (to właśnie jest metaanaliza!), jednak wymagana jest jednorodność włączanych do przeglądu badań.
Jak trudno jest zrobić dobrą metaanalizę/przegląd systematyczny?
Największą trudnością w tworzeniu metaanaliz i przeglądów systematycznych jest wybór kryteriów kwalifikacji poszczególnych prac naukowych. Przykładowo, gdy chcemy zbadać skuteczność stosowania pooperacyjnej immunoterapii u chorych na glejaka wielopostaciowego (GBM), kwalifikujemy wszystkie prace badawcze związane z tą tematyką. Pojawia się jednak problem – jest ich tysiące, a ich różnorodność całkowicie przeczy idei jednorodności próby. Ustalamy więc pierwsze kryterium – rodzaj stosowanej immunoterapii, jej dawki oraz okres od operacji, w jakim mógł być podawany lek. Wprowadzamy kolejne ograniczenia, tym razem do przebytego leczenia – zabieg operacyjny musiał być makroskopowo radykalny (ale mikroskopowo już niekoniecznie). Udało się nam znacznie ograniczyć liczbę dostępnych wyników. Teraz jeszcze czas zadbać o jakość włączanych badań – przykładowo, wymagane są badania kliniczne z randomizacją. Uzyskujemy określoną liczbę prac. Poszukujemy badań według ustalonych kryteriów w co najmniej kilku medycznych bazach danych (np. PubMed, Cochrane) oraz ewentualnie innych źródłach (GoogleScholar, itp.). Następnie wykonujemy tzw. screening, czyli czytamy abstrakty znalezionych prac, odrzucając te, które nie spełniają założeń naszej metaanalizy. Po etapie screeningu, należy przeczytać pełne teksty prac zakwalifikowanych do dalszych etapów i ponownie przeprowadzić proces odrzucania tych, które nie spełniają naszych założeń. Teraz następuje nie mniej ważny proces analizy jakościowej każdego z badań. By ocenić jakość każdej z prac należy posłużyć się ustalonymi wcześniej kryteriami (a nie „wyczuciem” lub oceną subiektywną) – przykładem takiej oceny jest analiza pod kątem możliwości wystąpienia błędów systematycznych (risk of bias) – warto zajrzeć do artykułu z niniejszego cyklu, który jest poświęcony błędom w pracach naukowych. Dopiero po pozytywnym przejściu tego etapu możemy ostatecznie włączyć badanie do metaanalizy (bądź przeglądu systematycznego). Najlepiej posłużyć się standardami wypracowanymi przez PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement – oświadczenie można przeczytać tutaj, o samym projekcie tu. Ujednolicony system raportowania sposobu poszukiwania oraz jakości wykonywanych metaanaliz znacząco podnosi wiarygodność przeprowadzonego badania analitycznego. Zgodnie z założeniami, cała analiza powinna być niezależnie przeprowadzona przez dwie osoby (dwóch współautorów pracy) – wszelkie różnice wymagają wnikliwego i krytycznego wyjaśnienia.
Niezwykle przydatne i czytelne jest drzewko decyzyjne opracowane przez PRISMA:
Po wykonaniu ostatecznej kwalifikacji należy przeprowadzić obliczenia statystyczne na podstawie dostępnych danych. Warto poprosić o pomoc dobrego statystyka medycznego – istnieje co najmniej kilka możliwości (modeli statystycznych), jakie możemy wykorzystać w naszej metaanalizie. Zasadniczym zadaniem statystyka jest wybranie ujednoliconego efektu miary dla wszystkich badań oraz obliczenie wyniku sumarycznego. Wyniki najlepiej prezentować w postaci diagramu o anglojęzycznej nazwie „forest plot”:
Źródło: Wikimedia Commons
Na pierwszy rzut oka diagram wydaje się być skomplikowany. Kluczem do zrozumienia jest wyjaśnienie sobie pojęcia miar efektu. Można je przedstawiać na kilka różnych sposobów. Należą do nich: iloraz szans (OR), ryzyko względne (RR), współczynnik hazardu (HR), liczba potrzebnych do leczenia (NNT), względna redukcja ryzyka (RRR), ryzyko bezwzględne (AR).
AR | absolute risk | ARR | absolute risk reduction |
Źródło: http://www.australianprescriber.com/magazine/31/1/12/6
Ryzyko bezwzględne
Redukcja ryzyka bezwzględnego (różnica ryzyka) jest to różnica pomiędzy ryzykiem bezwzględnym wystąpienia zdarzenia w grupie badanej i ryzykiem bezwzględnym wystąpienia zdarzenia w grupie kontrolnej.
W przykładowym badaniu klinicznym (bazując na przykładzie, analizowano grupę 441 pacjentów będących w grupie ryzyka powstania odleżyn. Zostali oni losowo przydzieleni do dwóch grup – w pierwszej z nich (grupa badana) zastosowaną interwencją było wykorzystanie poszewki na materac ze skóry owczej, natomiast w grupie kontroli chorzy korzystali ze standardowego postępowania.
Źródło: http://www.australianprescriber.com/magazine/31/1/12/6
Redukcję ryzyka bezwzględnego można obliczyć poprzez różnicę ryzyka bezwzględnego pomiędzy grupą badaną a kontrolną:
Oznacza to, że u prawie 17% pacjentów z grupy kontrolnej doszło do rozwoju odleżyn w stosunku do 10% z grupy badanej po 20 dniach obserwacji – ryzyko bezwzględne rozwoju odleżyn w grupie stosującej poszewkę z owczej skóry do materaca było o 7% niższe niż w grupie kontrolnej.
7%. To dużo, czy mało? Czy ma to znaczenie kliniczne? Możemy spróbować to obliczyć poprzez odwrotność wartości ryzyka bezwzględnego – uzyskamy wtedy liczbę pacjentów, którzy muszą zostać leczeni przez określony okres czasu by zapobiec wystąpieniu jednego zdarzenia (NNT). Ten parametr jest bardzo użyteczny w porównywaniu efektywności różnych interwencji. Bazując na powyższym przykładzie, u 14 chorych należy zastosować poszewkę ze skóry owczej przez 20 dni by zapobiec rozwojowi odleżyny u jednego z nich.
Ryzyko bezwzględne jest miarą bardzo uzależnioną od częstości występowania zdarzeń w obydwu grupach, natomiast ryzyko względne zwykle pozostaje niezmienione w całym spektrum ciężkości choroby. Tłumacząc na przykładzie, u pacjentów z grupy „niskiego ryzyka” (z niewielkim nadciśnieniem tętniczym) redukcja ryzyka bezwzględnego będzie mała, natomiast u pacjentów z grup „dużego ryzyka” (średni stopień nadciśnienia tętniczego) redukcja ryzyka bezwzględnego będzie większa. Ryzyko względne w obydwu grupach pozostanie takie same.
Źródło: http://www.australianprescriber.com/magazine/31/1/12/6
Ryzyko względne
Ryzyko względne, określane także jako współczynnik ryzyka, oznacza ryzyko wystąpienia zdarzenia w grupie badanej podzielone przez ryzyko wystąpienia zdarzenia w grupie kontrolnej. Bazując na opisanym w literaturze przykładzie dla badania klinicznego z poszewką z owczej skóry wynosić będzie:
W tym badaniu, 10% pacjentów stosujących poszewkę ze skóry owczej rozwinęło odleżyny w porównaniu do 17% w grupie kontrolnej. Tak więc ryzyko rozwoju odleżyn w grupie „poszewki owczej” stanowiło 0,58 ryzyka rozwoju odleżyn u pacjentów z grupy kontrolnej. W większości badań klinicznych, gdzie celem leczenia jest zapobieżenie wystąpieniu niepożądanego zdarzenia (śmierć, komplikacje), skuteczność będzie oznaczała ryzyko względne mniejsze niż 1. Przeciwnie – szkodliwość leczenia (wzrost ryzyka wystąpienia zdarzenia) będzie oznaczała ryzyko względne większe niż 1. W przypadku badań klinicznych z produktami leczniczymi, gdzie zdarzeniem jest rzecz pozytywna (np. przeżycie 3-letnie), ryzyko względne wyższe niż 1 oznacza skuteczność danego leczenia. Ryzyko względne na poziomie 1 oznacza, że nie zachodzi żadna różnica pomiędzy badanymi grupami. Istotność statystyczna zachodzi wtedy, gdy 95% przedział ufności nie zawiera w sobie RR=1.
Redukcja ryzyka względnego jest miarą, która oznacza wartość redukcji ryzyka względnego po zastosowaniu interwencji i jest obliczana jako 1-RR. Na powyższym przykładzie, poszewki ze skóry owczej redukują ryzyko względne powstania odleżyn o 0,42 (42%).
Iloraz szans
Szanse to liczba obserwowanych zdarzeń podzielona przez liczbę obserwacji, w których zdarzenie nie nastąpiło (w obrębie badanej grupy). Szanse mogą być także wyrażone w postaci ryzyka (lub prawdopodobieństwa) wystąpienia zdarzenia w stosunku do jego niewystąpienia. Po raz kolejny opierając się na przykładzie ze wspomnianego wyżej australijskiego opracowania: jeżeli 1/5 pacjentów w badaniu doświadczy udaru, szansa na wystąpienie udaru wynosi wtedy (1/5):(4/5) lub 0,2/0,8, czyli 0,25.
Iloraz szans jest to szansa na wystąpienie zdarzenia w jednej grupie podzielona przez szansę na wystąpienie tego samego zdarzenia w drugiej grupie. Wracając jeszcze do przykładu „owczego” badania klinicznego, iloraz szans może być obliczony poprzez podzielenie szansy na rozwinięcie odleżyny w grupie chorych stosujących owczą poszewkę przez szansę na odleżynę w grupie kontrolnej.
Szanse wynosiły kolejno 0,11 w grupie stosującej owcze poszewki i 0,2 w grupie badanej. Oznacza to, że szansa na rozwinięcie odleżyny w grupie stosującej owcze poszewki wynosi 0,54 szansy występującej w grupie kontrolnej. Innymi słowy, pacjenci z grupy badanej mieli około o połowę mniejszą szansę na rozwinięcie odleżyny niż chorzy w grupie otrzymującej standardowe leczenie.
Iloraz szans jest podobną miarą do ryzyka względnego. W analizowanym przykładzie RR=0,58, natomiast OR 0,54. W przypadku badań o niskim procencie występowania zdarzeń (mniej niż 10%) oraz niewielkim wpływie interwencji na wynik, wartości OR i RR są do siebie zbliżone. Jeżeli częstość występowania zdarzeń wzrasta powyżej 15% lub efekt stosowanego leczenia jest znaczny, wartości OR i RR będą się od siebie znacznie różnić.
Współczynnik hazardu
Gdy w pomiarze względnego ryzyka uwzględniamy aspekt czasowy, to wtedy możemy mówić o współczynniku hazardu. Interesującym nas wydarzeniem może być zarówno zgon, jak i ponowna hospitalizacja lub zmiana w zakresie objawów choroby.
Zaczerpnięta z australijskiej analizy tabela nr 3 (poniżej) przedstawia wyniki badań na temat odleżyn u chorych hospitalizowanych. Wyniki były przedstawiane na kilka sposobów:
- ryzyka względnego (rząd g), które opierało się na porównaniu proporcji pacjentów pomiędzy grupami, którzy rozwinęli odleżyny na koniec badania,
- współczynnika zapadalności (rząd i), który jest zależnym od czasu szacowaniem ryzyka względnego powstania odleżyn w czasie (100 łóżkodni) pomiędzy grupami.
Ryzyko względne i współczynnik zapadalności różniły się od siebie (0,58 vs 0,42). Analiza ryzyka względnego w czasie sugeruje większą korzyść z podjęcia interwencji niż całkowite ryzyko względne. W przeciwieństwie do całkowitego ryzyka bezwzględnego, zarówno zależne od czasu ryzyko względne oraz współczynnik hazardu biorą pod uwagę czas wystąpienia zdarzeń, które mogą nie być równomiernie rozłożone podczas trwania badania.
Współczynnik hazardu równa się zrównoważonemu relatywnemu ryzyku w trakcie trwania całego badania i jest prezentowany w postaci krzywej czasu do zdarzenia lub krzywej Kaplana-Meiera (Fig. 1 z australijskiej analizy). Ta krzywa opisuje stan obydwu analizowanych grup w różnych punktach czasowych, począwszy od punktu startowego. Bazując na przykładzie badania klinicznego z owczą poszewką, zdarzenia w grupie interwencyjnej były zarówno rzadsze, jak i występowały później niż w grupie kontrolnej. Z powodu tego, że część pacjentów jest obserwowana przez dłuższy okres czasu niż pozostali (na przykład z powodu wcześniejszej kwalifikacji do badania lub pozostawaniu w badaniu po wypadnięciu innych), krzywa czasu do wydarzenia rozszerza się poza średni okres obserwacji.
W miarę upływania czasu trwania badania, w niektórych punktach szacowana ocena efektu leczenia staje się bardzo nieprecyzyjna z powodu niewystarczającej liczby pacjentów do oceny prawdopodobieństwa wystąpienia zdarzenia. Przedziały ufności wokół krzywych przeżycia pozwalają uchwycić precyzję oceny.
Fig 1.
Kaplan-Meier curve for time to onset of first pressure ulcer *
* | Jolley DJ et al. Preventing pressure ulcers with the Australian medical sheepskin: an open-label randomised controlled trial. MJA 2004;180:324–327. ©Copyright 2004. The Medical Journal of Australia – reproduced with permission. |
Kaplan-Meier estimates show the time to onset of first pressure ulcer in 441 hospitalised patients at risk of developing pressure ulcers. Patients were randomised to receive either a sheepskin mattress overlay or usual treatment (referent group). Predicting the effect of the sheepskin intervention becomes very imprecise as the number of patients in each group decreases with time. | |
Ocena istotności statystycznej
Co oznacza stwierdzenie istotności statystycznej? Nie mniej i nie więcej niż to, że różnica między grupą kontrolną a grupą badaną z bardzo małym prawdopodobieństwem wynika wyłącznie z gestii przypadku, nawet po uwzględnieniu czynnika błędów.
W literaturze przyjęło się uznawać istotność statystyczną, gdy wartość p jest niższa od 0,05. Wartość p mówi nam o tym, w ilu przypadkach podobny wynik może zostać uzyskany wyłącznie za sprawą czynników losowych. Parametr p mniejszy od 0,05 oznacza, że istnieje mniej niż 5% prawdopodobieństwa na uzyskanie podobnego wyniku wyłącznie z powodów losowych (na zasadzie ślepego przypadku).
Przedziały ufności
Przedziały ufności pozwalają nam oszacować precyzję uzyskanych wyników. Tradycyjnie, 95% przedział ufności mówi nam o tym, że przy 100-krotnym powtórzeniu badania, w 95 przypadkach uzyskamy podobny wynik. Jeżeli liczba zdarzeń jest mała (np. z powodu małej próby badanej lub samej natury zdarzenia), wtedy precyzja badania będzie stosunkowo niska, co odbije się w szerokich przedziałach ufności. Im większa próba badana, tym przedziały ufności węższe.
W przypadku metaanaliz należy pamiętać o tym, że istotność statystyczna następuje wtedy, gdy przedział ufności nie wkracza w obszar wartości zerowej – 1,0 dla RR/OR oraz 0 dla ARR.
Jednorodność
Jak zostało wspomniane na samym początku, w przypadku metaanaliz i przeglądów systematycznych ważna jest jednorodność badań. Można ją zbadać za pomocą specjalnego testu statystycznego, który dostarcza informacji na temat niejednorodności wyników (test I2). Zgodnie z informacjami podawanymi przez polskojęzyczną wersję podręcznika Cochrane , wyróżnia się następujące poziomy jednorodności:
- I2 = 0–40% ⇒ prawdopodobnie nieistotna niejednorodność;
- I2 = 30–60% ⇒ niejednorodność umiarkowana (której przyczyny wymagają dokładniejszego zbadania);
- I2 = 50–90% ⇒ duża niejednorodność (której źródła należy zidentyfikować i opisać);
- I2 = 75–100% ⇒ w takich przypadkach łączną analizę danych można przeprowadzić jedynie przy zachowaniu szczególnej ostrożności i obiektywizmu interpretacyjnego.
Konkluzja?
Umiejętność zrozumienia zwykle stosowanych miar statystycznych jest niezbędna w odczytywaniu i samodzielnym tworzeniu metaanaliz. Dla większości badań OR i RR mogą być uważane za wymienne – jako miara względnej zmiany ryzyka wystąpienia zdarzenia. Współczynnik hazardu jest względną miarą, która ocenia zmianę ryzyka w odniesieniu od czasu wystąpienia wydarzenia.
Jak interpretować i kreować metaanalizy?
Po pierwsze – samodzielnie analizować „forest plot” (one mówią nam najwięcej). Ucząc się umiejętności interpretacji, uczymy się również jak powinien wyglądać poprawny diagram. Statystyk oblicza sumaryczny efekt miary za pomocą wzorów – zawsze możemy go poprosić o wyjaśnienie, by w przyszłości samodzielnie wykonać takie badanie analityczne.
Na zakończenie (nietypowo)
By upewnić się, że nasza lub inna metaanaliza spełniają kryteria jakości, po raz kolejny należy się odwołać do PRISMA – utworzyli oni specjalną „checklistę” mającą zapewnić jednolity standard i wysoką jakość przeprowadzanych metaanaliz/przeglądów systematycznych.
Section/topic | # | Checklist item | Reported on page # |
TITLE | |||
Title | 1 | Identify the report as a systematic review, meta-analysis, or both. | |
ABSTRACT | |||
Structured summary | 2 | Provide a structured summary including, as applicable: background; objectives; data sources; study eligibility criteria, participants, and interventions; study appraisal and synthesis methods; results; limitations; conclusions and implications of key findings; systematic review registration number. | |
INTRODUCTION | |||
Rationale | 3 | Describe the rationale for the review in the context of what is already known. | |
Objectives | 4 | Provide an explicit statement of questions being addressed with reference to participants, interventions, comparisons, outcomes, and study design (PICOS). | |
METHODS | |||
Protocol and registration | 5 | Indicate if a review protocol exists, if and where it can be accessed (e.g., Web address), and, if available, provide registration information including registration number. | |
Eligibility criteria | 6 | Specify study characteristics (e.g., PICOS, length of follow-up) and report characteristics (e.g., years considered, language, publication status) used as criteria for eligibility, giving rationale. | |
Information sources | 7 | Describe all information sources (e.g., databases with dates of coverage, contact with study authors to identify additional studies) in the search and date last searched. | |
Search | 8 | Present full electronic search strategy for at least one database, including any limits used, such that it could be repeated. | |
Study selection | 9 | State the process for selecting studies (i.e., screening, eligibility, included in systematic review, and, if applicable, included in the meta-analysis). | |
Data collection process | 10 | Describe method of data extraction from reports (e.g., piloted forms, independently, in duplicate) and any processes for obtaining and confirming data from investigators. | |
Data items | 11 | List and define all variables for which data were sought (e.g., PICOS, funding sources) and any assumptions and simplifications made. | |
Risk of bias in individual studies | 12 | Describe methods used for assessing risk of bias of individual studies (including specification of whether this was done at the study or outcome level), and how this information is to be used in any data synthesis. | |
Summary measures | 13 | State the principal summary measures (e.g., risk ratio, difference in means). | |
Synthesis of results | 14 | Describe the methods of handling data and combining results of studies, if done, including measures of consistency (e.g., I2) for each meta-analysis. | |
Section/topic | # | Checklist item | Reported on page # |
Risk of bias across studies | 15 | Specify any assessment of risk of bias that may affect the cumulative evidence (e.g., publication bias, selective reporting within studies). | |
Additional analyses | 16 | Describe methods of additional analyses (e.g., sensitivity or subgroup analyses, meta-regression), if done, indicating which were pre-specified. | |
RESULTS | |||
Study selection | 17 | Give numbers of studies screened, assessed for eligibility, and included in the review, with reasons for exclusions at each stage, ideally with a flow diagram. | |
Study characteristics | 18 | For each study, present characteristics for which data were extracted (e.g., study size, PICOS, follow-up period) and provide the citations. | |
Risk of bias within studies | 19 | Present data on risk of bias of each study and, if available, any outcome level assessment (see item 12). | |
Results of individual studies | 20 | For all outcomes considered (benefits or harms), present, for each study: (a) simple summary data for each intervention group (b) effect estimates and confidence intervals, ideally with a forest plot. | |
Synthesis of results | 21 | Present results of each meta-analysis done, including confidence intervals and measures of consistency. | |
Risk of bias across studies | 22 | Present results of any assessment of risk of bias across studies (see Item 15). | |
Additional analysis | 23 | Give results of additional analyses, if done (e.g., sensitivity or subgroup analyses, meta-regression [see Item 16]). | |
DISCUSSION | |||
Summary of evidence | 24 | Summarize the main findings including the strength of evidence for each main outcome; consider their relevance to key groups (e.g., healthcare providers, users, and policy makers). | |
Limitations | 25 | Discuss limitations at study and outcome level (e.g., risk of bias), and at review-level (e.g., incomplete retrieval of identified research, reporting bias). | |
Conclusions | 26 | Provide a general interpretation of the results in the context of other evidence, and implications for future research. | |
FUNDING | |||
Funding | 27 | Describe sources of funding for the systematic review and other support (e.g., supply of data); role of funders for the systematic review. | |
From: Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG, The PRISMA Group (2009). Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses: The PRISMA Statement. PLoS Med 6(6): e1000097. doi:10.1371/journal.pmed1000097 www.prisma-statement.org
.
More from Publikacje
Glikemia matki a funkcje poznawcze dziecka po latach
W "Diabetes Care" opublikowano wyniki prospektywnego badania EPICOM oceniającego długoterminowe skutki hiperglikemii wewnątrzmacicznej u płodu i jej wpływ na funkcje …
Przemoc wobec ciężarnej a powikłania okołoporodowe
Przemoc rodzinna jest szczególnie niebezpieczna wobec kobiety ciężarnej. Wcześniejsze metaanalizy sugerowały, że istnieje związek miedzy przemocą w rodzinie a powikłaniami …
Czy dzieci urodzone po terminie porodu są zdrowsze od tych urodzonych o czasie?
Ciąża po terminie porodu (hbd 41.+0 tc.) i ciąża przenoszona (hbd 42.+0 tc.) są związane z większym ryzykiem powikłań okołoporodowych. …